Prof. Dr. Kürşat Altınbaş

Depresyon tüm dünyada en yaygın görülen psikiyatrik bozuklukların başında gelmesine ve tedavide kullanılan pek çok yönteme karşın hali hazırda hastaların yaklaşık üçte birinde yanıt alınamayan, yeti yitimine neden olan yineleyici bir hastalıktır. Tedaviye yanıt alınamayan hastalarda yineleme daha sık olmakta ve intihar riski artmaktadır (Ekici ve Altınbaş 2021). Tedaviye yanıt alınamadığı durumlarda klinisyenler sıklıkla ilaç dozu artırma (titrasyon), birleştirme (kombinasyon), güçlendirme (augmentasyon) ya da ilaç değiştirme (substitisyon) yöntemlerini uygulamaktadır (Ekici ve Altınbaş 2021). Bir antidepresan tedavi bir antidepresan ile kombine edilecekse birleştirme, antidepresan dışı bir seçenek kullanılacaksa güçlendirme tedavisi olarak tanımlanmaktadır. Bu yöntemin mevcut antidepresana yetersiz cevap alınmasına rağmen antidepresan tolere edilebildiyse ya da antidepresan değiştirme stratejileri başarısız olduysa tercih edilmesi uygun görünmektedir. Etkinin hızlı başlaması, ilk tedavi etkisinin korunması ve reseptör profilinin genişlemesi güçlendirme yönteminin avantajları iken, yan etkiler ve ilaç etkileşim potansiyelinin artmış olması dezavantajları olarak kabul edilmektedir (Ekici ve Altınbaş 2021).

Klinisyenlerin önemli bir bölümü dirençli depresyonla baş etmek için uyguladıkları yöntemin güçlendirme olduğunu bildirmektedir. Klinik uygulamada depresyon tedavisini güçlendirmek için en sık tercih edilen ilaçlar antipsikotiklerdir (Wang ve ark. 2020). Antipsikotik ilaçlardan ise yeni kuşak ya da ikinci kuşak olarak tanımlanan serotonin 2A reseptör antagonisti ve parsiyel dopamin agonisti seçenekler yaygın olarak kullanılmaktadır. Meta-analiz çalışmalarında ketiyapin, aripiprazol, olanzapin, risperidon ve breksipiprazolün depresyon güçlendirme tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir (Cantu ve ark. 2021; Ekici ve Altınbaş 2021). Bu antipsikotiklerin benzer etkililik düzeyinde olduğuna işaret eden meta-analiz çalışmalarının yanı sıra ketiyapinin ve aripiprazolün daha etkili olduğuna işaret eden kanıtlar da vardır (Cantu ve ark. 2021; Ekici ve Altınbaş 2021). Bu noktada antipsikotik ilaçların etki gücünün yanı sıra hastanın belirti kümesi, yan etki profili ve güçlendirmenin yapıldığı antidepresanın reseptör özellikleriyle uyumu gibi etkenler kişisel yanıt farklılıklarını açıklayabilir. Antipsikotikler güçlendirme tedavisinde sık tercih edilen etkili ajanlar olmasına rağmen hemen hemen bütün meta-analizler plaseboya göre kötü tolere edildiklerini ortaya koymuştur.Ayrıca yan etkilere bağlı tedaviyi sonlandırma bir diğer sorun olarak karşımıza çıkmaktadır. Bütün yeni kuşak antipsikotikler şizofreni ve bipolar bozukluk tedavisinde kullanılan dozlardan çok daha düşük dozlarda kullanılmaktadır (Ekici ve Altınbaş 2021). Aripiprazol ile güçlendirme çalışmalarında doz aralığı 2-20 mg/gün iken ketiyapin yaygın olarak 150-300 mg/gün dozlarında kullanılmaktadır. Tedaviye aripiprazol eklenmesinin genel olarak iyi tolere edildiği ancak akatizi, ekstrapiramidal ve sedasyon yan etkilerinin, yaş ile daha sık karşılaşıldığı dikkate alınarak tüm hastaların yakın izlemi gerekmektedir (Karakoç ve ark. 2021). Ketiyapinin kısa ve uzun salınımlı formlarının her ikisi de güçlendirme tedavisinde kullanılabilirken, sedasyon etki başlangıç saatleri dikkate alınarak önerilmelidir. Kısa salınımlı ketiyapin yaklaşık 2 saatte tepe noktasına ulaşırken uzun salınımlı formunun 6 saate kadar sürmektedir. Ketiyapinin kilo alımı ve metabolik yan etkileri olduğu ve uzun dönemde metabolik sendroma neden olabileceği unutulmamalıdır (Karakoç ve ark. 2021).  Bir diğer metabolik yan etkileri belirgin olan antipsikotik olanzapinin ise H₁, 5HT_2A reseptörleri üzerindeki etkisi nedeniyle anksiyete ve depresif bozukluklarda etkili olduğu düşünülmektedir. Özellikle fluoksetin ile birlikte kullanımına ilişkin kanıtlar bildirilmekte ve araştırmalarda 5-15 mg/gün aralığında kullanıldığı belirtilmektedir (Cantu ve ark. 2021). Olanzapin ile kilo artış oranları ketiyapinden fazla olup bu açıdan en riskli antipsikotik ilaçların başında gelmektedir. Yine güçlendirmede kullanılabilecek seçeneklerden risperidonun dirençli depresyonda 1-3 mg/gün aralığında kullanılması önerilmektedir (Cantu ve ark. 2021). Bu dozlarda genel olarak iyi tolere edilebilse de, hiperprolaktinemi ve EPS yan etkileri açısından dikkatle izlenmesinde yarar vardır.

Tedavi kılavuzları gözden geçirildiğinde ilk basamakta ketiyapin ve aripiprazol, ikinci basamakta risperidon ve olanzapin önerilmekle birlikte antipsikotik seçiminde bireysel farklılıkların dikkate alınması gerektiği vurgulanmaktadır (Ekici ve Altınbaş 2021). Antipsikotiğe özgü olası yan etkiler açısından hastaların lipit, glikoz, kilo takibini dikkatli takibi yapılmalıdır (Ekici ve Altınbaş 2021).Öte yandan, son yıllarda tartışmalı konulardan bir tanesi de antipsikotik ilişkili mortalitedir. En az 3 aydır antidepresan monoterapi kullanan depresyon tanılı hastaların (n=39,582) kayıtlarının incelenmesi (ort. 44.5 yaş, %78.5 kadın) sonrası, antipsikotik güçlendirme (ketiyapin, olanzapin, risperidon, aripiprazol) ve antidepresan birleştirme tedavisi alan hastaların verileri karşılaştırılmıştır. Analiz sonucunda toplam ölümlerin %68.6’sı antipsikotik eklenen gruptan olduğu ve antipsikotik güçlendirme yapılan grupta antidepresan birleştirme tedavisine kıyasla ölüm oranlarında anlamlı artış (HR 1.45) olduğu bildirilmiştir (Gerhard ve ark. 2020). Her ne kadar bu araştırma geriye dönük tıbbi kayıtların değerlendirmesi sonucu olsa da, antipsikotik güçlendirme ve mortalite riski arasındaki ilişkinin tedavi sırasında akılda tutulması gerektiğine işaret etmektedir.  Bu nedenle mümkün olduğunca monoterapi veya antidepresan birleştirme tedavinin öncelikli kullanılması sonrasında gerekirse antipsikotik ile güçlendirme yapılması daha uygun gözükmektedir.