Prof. Dr. Kürşat Altınbaş

Majör depresyon, en eski tanımlanan ve en yaygın görülen psikiyatrik hastalıkların başında gelmektedir. Hastalık yeti yitimine neden olan tıbbi hastalıklar içerisinde ikinci sırada yer aldığı halde, gelişen teknoloji ve artan tedavi seçeneklerine karşın işlevsel iyilik oranları beklentileri yeterince karşılamamaktadır. Araştırmalar klinik olarak düzelme sağlanan hastalarda dahi işlevsel iyilik oranlarının yarıdan daha az olduğuna işaret etmektedir (Marazziti ve ark., 2010). Kalıntı belirtilerin, uzun dönem izlemde yineleyici dönemlerin en önemli nedenlerinden olduğu bildirilmiştir (Hardeveld ve ark. 2010, Ishak ve ark. 2013).  Bu alanda yapılan çalışmalar, fonksiyonel iyileşmenin sendromal iyileşmenin gölgesinde kaldığını ortaya koymaktadır (Sheehan ve ark. 2017). Nitekim, depresyonda işlevselliği etkileyen belirtilerin değerlendirildiği bir araştırmada,  işlevselliği en çok etkileyen belirtilerin ilk üç sırasında çökkün duygudurum, dikkat/bellek bozuklukları ve yorgunluk/ilgi kaybı listelenmiştir (Fried ve Nesse 2014). Güncel tedavi seçeneklerinin bu belirtileri tam olarak ortadan kaldıramadığı durumlarda, depresyon hastalarında sendromal düzelme sağlansa dahi işlevsel düzelme sağlanamadığından, hastalık öncesi hayat kalitesi yakalanamamaktadır. Sekiz haftalık bir izlem çalışmasında, essitalopram, sertralin ve venlafaksin ile tedavi sonrası bilişsel işlevlerin hem klinik remisyona erişen hem de erişmeyen hastalarda sağlıklı kontrollerden daha kötü olduğu saptanmıştır (Shilyansky 2016). Görüldüğü üzere günümüzde antidepresan tedavi seçeneklerinden pek çoğu bilişsel belirtiler üzerine yeterli etki göstermemektedir. Nitekim randomize kontrollü 12 çalışmaya dahil edilmiş 3738 depresyon tanılı hastanın bilişsel işlevlerinin sayı yerine simge koyma testi ile değerlendirildiği bir çalışmada, bilişsel belirtileri düzeltmede vortioksetinin diğer antidepresanlardan ve plasebodan üstün olduğu bildirilmiştir (Baune ve ark. 2018). Bu açıdan vortioksetin ile yapılan çalışmalar dikkat çekmektedir.

Öte yandan, depresyonun çekirdek belirtilerinden olan anhedoni, işlevselliği etkileyen diğer belirtilerden bir tanesidir. Anhedoni, klinik pratikte duygusal donuklaşma ile karışabilmektedir. Her iki durum da mezolimbik ve mezokortikal dopaminerjik ödül yolağındaki düzensizliklerle ilişkilidir (Pan ve ark. 2017). Ancak depresyon tanılı kişiler keyif alamadıklarından yakınırken, duygusal küntleşme sadece keyif/zevk alma ile sınırlı değildir. Kişiler ağlamakta zorlanma, kaygı yaşayamama gibi diğer duygularını yaşarken de duygularında kısıtlanma bildirmektedirler. Dahası, anhedoni, hastalık şiddeti ile ilişkili olup tedavide kullanılan antidepresan dozunun artırılması ile büyük oranda düzelebilmektedir (Sansone ve Sansone, 2010). Ancak bazı hastalarda duygusal donukluk antidepresan kesilmeden düzelmemektedir. Antidepresanların serotonerjik uyarı yoluyla GABA aracılığıyla dopaminerjik ve noradrenerjik girdiyi azaltarak bu yan etkiye neden olabileceği düşünülmektedir (Blier ve ark. 2014).

Antidepresan kullanan hastalarla yapılan internet temelli bir anket çalışmasında, depresyon hastalarının neredeyse yarısının duygusal donukluk yaşadığı bildirilmiştir (Goodwin ve ark. 2017). Bu araştırmada hastaların %37’si bu donukluk hissinden rahatsız olduğunu belirtmiştir. Ayrıca, duygusal donukluk hissinin erkekler ve şiddetli depresyonlarda daha fazla olduğu saptanmıştır (Goodwin ve ark. 2017). Yine benzer bir çevrimiçi anket çalışmasında, 38 ülkeden antidepresan kullanan 1.431 erişkin hastaya, 20 olumsuz etkiyi ‘antidepresanı almanın bir sonucu olarak’ yaşayıp yaşamadıklarını ve eğer öyleyse, ne şiddette yaşadıkları sorulmuştur (Read ve Williams 2018). Duygusal donukluk en yüksek oranda (%71) bildirilen istenmeyen etki olarak saptanmıştır. Ayrıca, bulanık veya kopmuş hissetme (%70), kendi gibi hissetmeme (%66) ve cinsel işlevlerde bozulma (%66) diğer sık yaşanan yan etkiler olarak belirtilmiştir (Read ve Williams 2018). Bu yan etkilerin çoklu antidepresan veya antidepresanı antipsikotikle kombine kullanan hastalarda daha yüksek oranda bildirildiği de vurgulanmıştır (Read ve Williams 2018). Kuşkusuz bu araştırmada doğrudan bildirilen yan etkilere kıyasla, liste şeklinde sorulan yan etki oranlarının daha yüksek çıkması beklenebilir. Ayrıca, anket çalışması olması ve antidepresanların tedavide kullanılan farklı hastalıkları da içermesi daha fazla yorum yapmayı güçleştirmektedir. Yine de bu durum, antidepresan tedavi sırasında karşılaşılan duygusal donukluk/uyuşma en yaygın görülen ve istenmeyen duygusal yan etki olduğu gerçeğini değiştirmemektedir.

Buradan hareketle, hem bilişsel işlevler üzerine olumlu etkileri hem de duygusal donukluk yan etkisi risklerinin azlığı nedeniyle, hem seçici serotonin geri alım inhibisyonu hem de reseptör antagonizması özellikleriyle öne çıkan multimodal antidepresanlardan vortioksetin ve vilazodon gibi ilaçlar, depresyon tedavisinde umut vadetmektedirler. Bu moleküllerden vortioksetin, serotonin 5-HT1A agonist; 5-HT3, 5-HT1D ve 5-HT7 antagonist; 5-HT1B üzerinden ise kısmi agonist etki göstermektedir (Baune ve ark. 2018). Bu özellikleri dikkate alınarak güncel bir araştırmada en az altı haftadır seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSGİ) veya seçici noradrenalin geri alım inhibitörü (SNGİ) kullanan ve duygusal donukluktan yakınan depresyon hastalarında, vortioksetinin 10/20 mg/g dozlarının etkisi değerlendirilmiştir (Fagiolini ve ark. 2021). Araştırmada sekiz haftalık vortioksetin tedavisi sonrası depresif belirtiler, duygusal donuklaşma, bilişsel bozulma ve işlevsellikte belirgin düzelme olduğu bildirilmiştir (Fagiolini ve ark. 2021). Kuşkusuz bu araştırmanın en önemli kısıtlılığı SSGİ veya SNGİ kullanımı öncesi duygusal donukluğun ölçülmemiş olmasıdır. Yine de bu ilaçlara kısmi yanıt alınan ve duygusal donukluktan yakınan hastaların önemli bir bölümünde vortioksetin tedavisine geçiş ile anlamlı düzelme sağlanması umut vericidir.

Sonuç olarak, depresyon tedavisinde bilişsel işlevleri düzeltme potansiyelleri ve daha az duygusal donukluk yapma riskleri nedeniyle multiomodal antidepresanlar dikkat çekmektedir. Bu alanda yapılacak, önceki çalışmaların kısıtlılıklarını barındırmayan ve multimodal antidepresanları diğer antidepresanlarla karşılaştıran uzunlamasına izlem çalışmaları, klinik uygulamadaki soru işaretlerini ortadan kaldırabilir.