Prof. Dr. Kürşat Altınbaş

Bipolar bozukluk (BB), tekrarlayıcı depresyon ve mani dönemleri ile karakterize, ara dönemlerde sendromal iyilik halinin büyük oranda sağlanabildiği bir duygudurum bozukluğudur. Belirti düzeyinde, iyilik düzeyine hastaların %72’si erişmekte ve ancak %43’ü işlevsel iyilik halini sürdürebilmektedir. Bu hastaların yaklaşık %13’ünün ise klinik durumu sonraki iki yıl içinde kötüleşebilmektedir (Tohen ve ark. 2003). Hastalığın bu yineleyici ve ilerleyici doğası, bazı hastalarda tüm tedavi seçeneklerinin etkin kullanımına karşın durdurulamamakta, kalıntı belirtiler işlevsellikte belirgin bozulmalara neden olabilmektedir. Hastalar ötimik dönemdeyken bile bilişsel ve işlevsel bozulmaların olduğuna ilişkin çok sayıda kanıt ortaya konmuştur (Bora, 2016). Bu nedenle, hastalığın uzunlamasına seyrinde bilişsel işlevlerin değerlendirilmesi ve bilişsel bozulmanın düzeltilmesinin hedeflenmesine yönelik uluslararası görüş birliği vardır (Miskowiak ve ark. 2018). Ancak genel olarak, bilişsel bozulmanın ilerleyici doğasına ilişkin kanıtlar karışıktır. Uzunlamasına çalışmalar, duygudurum değişikliklerinden bağımsız olarak, hastalığın ilk 5-10 yılı boyunca bilişsel işlevselliğin korunduğuna işaret etmektedir. Öte yandan, kesitsel çalışmalar ise hastalık süresi uzadıkça ve hastalık dönem sayısı arttıkça bilişsel işlevlerin bozulduğunu göstermektedir (Van Rheenen ve ark. 2021). Bu noktada bilişsel işlevler ve hastalık şiddeti arasındaki ilişkinin iki yönlü olduğu çıkarımı yapılabilir. Başka bir ifadeyle, klinik kötüleşme sadece bilişsel işlev bozukluğuyla sonuçlanmakla kalmaz, aynı zamanda bilişsel işlev bozukluğu da klinik kötüleşmeyle sonuçlanan duygudurum dönemlerini tetikleyebilir (Van Rheenen ve ark. 2020).  Bu veriler birlikte bilişsel işlev bozukluğunun hem temel bir özellik hem de hastalık seyrine göre izlemde değişiklik gösteren bir özellik olarak kabul edilmesi gerektiğini ortaya koymaktadır. Bu nedenle duygudurumun düzenlenerek yeni hastalık dönemlerinin ortaya çıkmasının engellenmesi, bilişsel işlevsellik açısından da önemini korumaktadır.

Bipolar bozuklukta bilişsel işlev bozukluğuna yönelik pek çok farmakolojik ajan sınanmıştır. Bunların başında, bazı kolinesteraz inhibitörleri, glutamat reseptör antagonistleri, glukokortikoid reseptör antagonistleri, dopaminerjik agonistler, intranazal insülin, bazı antioksidanlar, eritropoietin gelmektedir. Ancak bu araştırmalardan elde edilen kanıtlar ikna edici etkileri olmayan karışık sonuçlar sunduğundan, günümüzde bipolar bozuklukta bilişsel bozukluk için yerleşik bir farmakolojik tedavi yoktur (Sole ve ark. 2017). Test edilen tüm farmakolojik seçenekler arasında çok azı biliş üzerinde olumlu etkiler göstermiştir. Bir kortikosteroid reseptör antagonisti olan mifepriston, iki çalışmada depresif bipolar hastalarda uzamsal faal (working) belleğini iyileştirmek için ön kanıtlar göstermiştir.  Bu araştırmalarda bilişsel düzelme, depresif dönem belirtilerinde düzelmeden bağımsız ortaya çıkmıştır.  (Young ve ark., 2004; Watson ve ark., 2012). Bir diğer ilaç, dopaminerjik bir agonist olan pramipeksol, ötimik bipolar I hastalarda, 8 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmanın post-hoc analizinde, işlem hızı ve faal bellek üzerinde anlamlı etki sağladığı saptanmıştır (Burdick ve ark, 2012).  Yine ötimik veya eşik altı belirtili bipolar hastalarda bazı bilişsel ölçümlerde olumlu etki gösteren bir diğer bileşik, antioksidan ve nöroprotektif etkili bir bitkisel ilaç olan Withania somnifera'nın özüdür (Chengappa ve ark. 2013). Bu ajanı alan hastalar, esas olarak işitsel-sözel faal bellek ile ilgili ölçümlerde daha iyi bir performans göstermiştir (Chengappa ve ark. 2013). Sonraki yıllarda yapılan araştırmalarla birlikte değerlendirildiğinde W. somnifera özütünün bilişsel görevler, yürütücü işlevler, dikkat ve tepki süresi üzerinde anlamlı etkinlik gösterdiğine dair veriler olsa da bu araştırmaların çalışma evreninin hafif bilişsel bozukluğu olan yaşlı yetişkinler ve şizofreni, şizoaffektif bozukluk veya bipolar bozukluğu olan yetişkinler dahil olmak üzere oldukça heterojen olması (Ng ve ark. 2020) önemli bir kısıtlılık olarak dikkat çekmektedir. Eritropoietin, galantamin, N-asetil sisteinin, metilen mavisi gibi seçenekler de bilişsel güçlendirici olarak sınanmış ancak tutarlı ve güçlü kanıtlar sağlanamamıştır (Van Rheenen ve ark. 2021). Şimdiye kadar yapılan birçok araştırmaya rağmen bu ilaçların bazıları umut verici adaylar olarak görünse de hiçbir ilaç BB için pro-bilişsel güçlendirici olarak onaylanmamıştır. Bu nedenle güvenilir bir şekilde etkili bilişsel güçlendiriciler olarak kabul edilebilecek bileşikleri bulmak için daha fazla araştırma gereklidir.

Öte yandan klinik uygulamada her birey için bilişsel yan etkileri en aza indirmek amacıyla her bir bileşiğin bilişsel profiline dikkat edilmesinin yanında hastalığı tedavi etmek için ilaçların akılcı kullanımı gereksinimi akılda tutulmalıdır. Örneğin bazı ilaçlar, duygudurum ve psikotik belirtileri azaltıp kontrol altına alarak dolaylı yoldan bilişsel işlevleri koruyucu bir role sahip olabilirken, bazı ilaçlar özellikle karmaşık kombinasyonlarda nöropsikolojik istenmeyen etkilere neden olabilirler. Bu ilaçların en önemlisi ve ilk sıra tedavi seçeneklerinden olan lityumdur. Her ne kadar lityumun bilişsel işlevler üzerine etkileri hakkında çelişkili veriler olsa da lityuma çok iyi yanıt alınan küçük bir grup BB tanılı hastada bilişsel işlevler üzerine olası olumlu etkileri gösterilmiştir (Rybakowski ve Suwalska, 2010). Antiepileptik duygudurum düzenleyicilerin epilepsi tanılı bireylerdekine benzer etkileri olduğu bildirilmişken, yeni kuşak antipsikotiklerin bilişsel profili açısından birbirine üstünlüğü gösterilmemiştir (Solé ve ark. 2017). Tedavi seçeneklerinin bilişsel profilleri açısından birbirlerine üstünlüğü olmasa da, kalıntı belirtisiz iyileşmenin ve eşlik eden diğer psikiyatrik ve tıbbi hastalıkların tedavilerinin de yeterli etkinlikte sağlanması bilişsel işlevlerin korunması için anahtar noktaların başında gelmektedir. Tam da burada kişinin hastalık öncesi bilişsel rezervinin yeterli düzeyde olması da diğer bir önemli noktadır. İlaç dışı uygulamaların kanıt düzeyi düşük olsa da özellikle aerobik egzersizin olası olumlu etkileri akılda tutulmalıdır (Kucyi ve ark. 2010).

Sonuç olarak, BB tanılı kişilerde nörobilişsel bozulmayı hafifletebilecek veya bozulmanın hafiflemesine aracılık edebilecek faktörlerin araştırılması ve bilişsel durumun izlenmesi nörobilişsel işlev bozukluğunu önlemenin veya hafifletmenin ilk adımlarından biridir. Nörobilişsel bozuklukların, nörogelişimsel anormalliklerden mi, hastalığın ilerlemesinden mi kaynaklandığı yoksa her iki sürecin bir parçasını mı yansıttıkları henüz tam olarak belirlenmemiştir. Uzunlamasına izlemde tespit edilen bilişsel bozuklukların kötüleşmemesi için uygun tedavi seçenekleri hasta özelinde seçilirken, deneysel seçenekler kısıtlı yararlarına karşın kullanılabilir.