Prof.Dr.Cengiz Akkaya

Reseptörlerin depresyon etyopatogenezinde ki rolünün farkına varılması ile, depresyon tedavisinde SSRİ’ lerin noradrenalin gerialım inhibitörlerine tercih edilmesinin yolu da açılmıştır. 1990’lı yıllarda depresyon tedavisinde yoğun SSRİ kullanımının altında yatan en önemli neden serotoninin, beta-adrenerjik reseptör down-regülasyonunun (nörotransmitter reseptör hipotezine göre; antidepresan etkinin oluşabilmesi için temel şarttır) oluşabilmesi için gerekli temel nörotransmitter olduğunun fark edilmesidir. Nöronal yolaklar arasında ki karmaşık ilişkinin bu sonucu doğurduğu kanaatine varılmıştır. 1980’lerde insan trombositlerinde ve sıçan hipotalamusunda imipraminin ve serotoninin bağlandığı bölgelerin birbirleriyle ilişkisinin fark edilmesi bu kanaatin oluşmasına yol açmıştır. SSRİ’ lerin depresyon psikofarmakolojisinde diğer moleküllerin önüne geçmesine vesile olan diğer bir bulguda, antidepresan tedavisi ile depresyonu başarılı bir şekilde sağaltılmış hastalara parachlorophenylalanine (serotonin sentez inhibitörü) uygulanması ile depresyonun nüks ettiğinin tespit edilmesi olmuştur. Bu bulgu ise serotoninin, depresyon etyopatogenezindeki rolünün öne çıkarılması için başarılı bir şekilde kullanılmıştır.

            1990’lı yılların ilk yarısı, SSRİ’ lerin depresyon tedavisinde yoğun olarak kullanıldıkları bir dönem olmuştur. Büyük bir pazarlama başarısının neticesinde bu noktaya gelen SSRİ’ ler maalesef ki klinik beklentileri aynı ölçüde karşılamayı başaramadılar. Hastaların iştahının açılmasını, sakinleşip uyuyabilmesini sağlaması beklenen SSRİ’ ler hastaların iştahı ve cinsel isteği üzerine olumsuz sonuçlar doğurdular. Ayrıca mide bulantısı, kusma, irritabilite, anksiyete, uykusuzluk ve baş ağrısı gibi sık görülen yan-etkilere neden oldular. Bununla birlikte sık görülmese de parkinsonizm, ajitasyon, spazm ve tikleri tetiklediği, suisidal ve homisidal davranışlara neden olduğu görülmüştür.

            SSRİ’ lere bağlı bu sorunların giderilebilmesi amacıyla, postsinaptik yerleşimli 5-HT2a reseptörünün uyarılması ile ortaya çıkan yan-etkilerin (Anksiyete, uyku ve cinsel işlev bozukluğu) ve beyinde dengeleyici dopamin düşüşü nedeniyle oluşan belirtilerin giderilebilmesi amacıyla, 1990’lı yılların 2. yarısı bir dizi yeni ilacın geliştirildiği bir dönem olmuştur. Bu dönemde venlafaksin ve reboksetin gibi moleküller kullanıma alınmıştır. Venlafaksin baskın olarak serotonin gerialım inhibisyonu yapmakla birlikte hem serotonin hem de norepinefrin gerialım inhibisyonunu beraber gerçekleştiren ilk yeni kuşak antidepresan olmuştur. Reboksetin ise 1960’lı yılların ilk yarısında desipramin ile açılan seçici noradrenalin gerialım inhibitörü grubunu neredeyse hiç değişmeden, 1990’lı yılların son döneminde tekrar temsil etmeye soyunmuştur.

            Yeni kuşak antidepresanlardan bir diğeri ise seçici serotonin 5-HT2a reseptör inhibitörü olan nefazodon olmuştur. Nefazodon zayıf bir serotonin gerialım inhibitörüdür ve yapısal ve farmakolojik olarak trazadona büyük benzerlik gösterir. Bir diğer yeni antidepresan ise mirtazapin olmuştur. Mirtazapin bir  α2-adrenoreseptör (Bu reseptör serotonerjik nöronun presinaptik bölgesinde bulunan bir heteroreseptördür. Temel olarak otoreseptör olarak davranır ve noradrenalin ile bağlandığında serotonin salınımını bloke eder. Dolayısıyla bu reseptörün blokajı sinaptik aralığa serotonin salınımını arttırır. Bu mekanizma serotonerjik ve noradrenerjik yolakların birbirlerinden bağımsız davranamadıklarını ve çeşitli bağlantılarla birbirlerini etkilediklerinin en önemli kanıtlarından birisi olmuştur) blokeridir. Ayrıca farmakolojik olarak hem mianserin hem de trimepramine benzerlik göstermektedir.

            İproniazid ve imipraminin tesadüfen keşiflerini takiben, önce MAOİ’ ler daha sonra ise MAGİ’ ler hızla depresyonun farmakolojik tedavisinde yerlerini aldılar. Bu moleküllerin depresyon tedavisine getirdikleri önemli kazanımların korunarak, yan-etki ve güvenlik sorunlarına neden olan seçici olmayan etkilerinin ortadan kaldırılmasına yönelik çalışmalar, bupropion, mirtazapin, nefazodon, trazodon, vilazodon ve vortioksetin gibi atipik antidepresanlar olarak adlandırılan yeni bir grubun oluşması sonucunu doğurmuştur.

            Buna rağmen antidepresanların geliştirilebilmesi için gerçekleştirilen yoğun çalışmalar halen ilk kuşak antidepresanların tedavi başarısını açık olarak aşabilen yeni bir ajanın elde edilebilmesini sağlayamamıştır. Ancak yeni kuşak antidepresanların ise daha kolay tolere edilebilir ve güvenli oldukları, dolayısıyla hastalar tarafından yan-etkilerinin daha az olmasına bağlı olarak daha kolay kabul edilebilir ajanlar oldukları açıktır.

            Sonuç olarak antidepresanların keşfedildiği ilk günden bu yana yapılan tüm iyi niyetli çalışmaların bizi getirdiği son nokta, önümüzde depresyonun tedavisi açısından çok uzun bir yolun bulunduğu gerçeğidir. Antidepresanların tesadüfen keşfi ile depresyon etyopatogenezi hakkında öğrendiğiniz her bilgi, bizi yeni bir antidepresan sınıfının geliştirilmesine götürmüştür. Keşfedilen her yeni antidepresan sınıfı ise bizi depresyon etyopatogenezinde daha ileri bir noktaya götürmüştür. Sinaptik aralıkta monoamin eksikliğine dayandırılan depresyon teorisi artık hücre çekirdeğindeki protein sentezine kadar indirgenmiştir. Ancak öğrendiğimiz her yeni bilgi ve keşfedilen her yeni antidepresan bize yeni bir kapı açarken, diğer taraftan da açılması gereken ne kadar çok yeni kapılarında olduğunu göstermiştir.

Depresyon tedavisinde depresyonun çekirdek belirtilerinin giderilmesinin yeterli olmadığı işlevsellik, hayat kalitesi ve bilişsel yetilerin korunması gerekliliğinin depresyon tedavisindeki asıl hedefler olarak ortaya çıktığı bu dönemde, depresyon etyopatogenezini nörotransmitter ve reseptörler üzerinden tanımlamaya çalışan bir teorinin ve bu teoriye dayanarak üretilen antidepresanların bu hedefleri gerçekleştirmeye yeterli olmadığı açıktır.

            Dolayısıyla önümüzdeki dönemin, depresyon tedavisindeki sorunlara ışık tutabilecek ve karşılanamayan klinik beklentilere çare olabilecek farklı bir bakış açısının arandığı bir dönem olacağını düşünüyorum. Bunun ise ancak depresyon etyopatogenezini başka bir açıdan değerlendirebilecek bilimsel bir akıl ile mümkün olabileceği kannatindeyim.