Prof.Dr.Cengiz Akkaya

Monoamin gerialım inhibitörlerinin prototipi olarak kabul edilen molekül imipramindir. İmipramin klorpromazin analoğu olan bir dibenzazepindir (iminodibenzil). İlk kez 1899 yılında sentezlenen imipramin, 1950’li yılların ortalarında promethazin benzeri bir antihistaminik ya da klorpromazin benzeri sakinleştirici bir ilaç bulabilmek için seçilen 42 molekülden birisi olmuştur.

            İmipramin’in antidepresan etkinlik gösterdiği ile ilgili ilk gözlem 1957 yılında yapılmıştır. Ancak imipramin’in antidepresan etkisinin olduğunun kanıtlanabilmesi (plasebodan belirgin olarak üstün olduğunun gösterilebilmesi) bu tarihten 8 sene sonra olabilmiş ve daha sonra ise defalarca antidepresan etkinliği olduğu tespit edilmiştir. Antidepresanların bulunuş ve gelişim tarihini kısaca özetlemek gerekirse, antidepresanların birçok psikofarmakolojik ajanda olduğu gibi şanslı tesadüflerin sonucu ortaya çıktıklarını söylemek doğru olacaktır.

            İmipramin’in antidepresan etkinliği olduğunun tespit edilip, bu durumun bilimsel olarak doğrulanmasına rağmen, halen bu antidepresan etkinliği nasıl ortaya çıkardığı ile ilgili net bir sonuca varılamamıştı. Bu konu üzerine yoğunlaşan ilk çalışmalar; imipramin’in antihistaminik, antikolinerjik, noradrenerjik ve serotonerjik gibi farmakolojik etkinlikleri olduğunu ortaya çıkarmıştır. Ancak bu etkilerin hangisinin, antidepresan etkiyi ortaya çıkardığı ile ilgili kesin bir sonuca varılamamıştır. İmipramin’in antidepresan etkisinin hangi monoamine bağlı olduğunu araştıran çalışmalar sıçanlarda imipramin’in, rezerpin kullanımına bağlı sedasyon, hipotermi, pitozis ve diare gibi etkilerini tersine çevirdiğini göstermiştir. Rezerpin (sıklıkla bir tiazid türevi diüretik ile kombine edilerek antihipertansif olarak kullanılır) farmakolojik etkisini, norepinefrin ve serotonin monoaminlerinin tüketilmesi (sentez ve salınımının engellenmesi aracılığıyla) ve kolinomimetik (parasempatomimetik) etki şeklinde gösteren bir moleküldür. Ancak rezerpin ile tetiklenen belirtiler üzerine, imipramin verilmesinin etkisi, imipramin’in etki mekanizması üzerinde kesin bir kanaat oluşmasına yeterli olmamıştır. Buna rağmen rezerpin etkisini tersine çevirme testi, imipramin benzeri etki gösteren ilaçların tespiti için uzun süre boyunca kullanılan farmakolojik bir tarama testi olmuştur.

            Rezerpin etkisini tersine çevirme testi en önemli rolünü, desipramin’ in bulunması ile sonuçlanan bir dizi araştırmaya vesile olarak oynamıştır. İmipramin’in, demethile edilmiş bir metaboliti olan desipramin, antidepresan etkisi ile öne çıkmış olan bir moleküldür. İmipramin’in etki mekanizması hakkında kesin bir kanaat oluşturmakta yeterli olamayan rezerpin etkisini tersine çevirme testi, desipramin özelinde nasıl oluyor da bu kanaatin oluşmasına yardımcı olmuştur. Desipramin’ in antidepresan etkisinin temel olarak norepinefrin nörotransmitteri aracılığı ile ortaya çıktığı varsayımı; desipramin’ in rezerpinin etkisini, alfamethilparatirozin (AMPT) (seçici bir tirozin hidroksilaz blokeridir; tirozin hidroksilazın, tirozinden norepinefrin üretiminde hız sınırlayıcı olması sebebiyle en önemli enzim olduğunu burada tekrar hatırlatmak isterim) verilmek suretiyle seçici olarak katekolaminleri tüketilmiş hayvanlarda geriye çevirememesi tespitine dayanmaktadır. Yani ortamdaki norepinefrin, AMPT tarafından tüketildiğinden (üretimin en önemli enzimini bloke ederek üretim bandını durdurmak yolu ile), norepinefrin geri alımını bloke ederek sinaptik aralıkta norepinefrin miktarını arttırmak suretiyle (yani rezerpinin etkisini geri çevirerek antidepresan etkisini kanıtlaması gerekmekte idi) etki eden desipramin etkinliğini gösterememiştir. Çünkü ortamda geri alımının engellene bilineceği, dolayısıyla da sinaptik aralıkta norepinefrin miktarının artmasını sağlayacak, yeterli miktarda norepinefrin bulunmamaktadır.

            Böylelikle gerek monoamin gerialım inhibitörlerinin etki mekanizması gerekse de depresyonun etyopatogenezi ile ilgili ilk ve önemli bir basamak aşılmış olmuştur. Bu noktada elde edilen bulgular; o dönem hakim olan “Monoamin Hipotezi” doğrultusunda, depresyonun sebebi olarak kabul edilen, sinaptik aralıkta monoamin miktarının yetersizliği görüşünü desteklemekteydi. Ancak desipramin çalışmaları sonucu elde edilen yeni bulgular norepinefrinin, depresyon etyopatogenezinde ki rolünü çok daha önemli bir konuma getirmiştir. Seçici serotonin gerialım inhibitörlerinin (SSRİ) yoğun olarak kullanılmaya başlandığı, 1990’lı yıllara kadar da norepinefrin depresyon tedavisinde ve etyopatogenezinde merkezi bir rol oynamaya devam etmiştir. SSRİ’ lerin keşfi ile depresyon etyopatogenezinde önem olarak serotoninin, gerisine düşen norepinefrinin önemi, serotonin norepinefrin gerialım inhibitörlerinin (SNGİ) kullanıma girmesi ile tekrar gündeme gelmiştir.

            Monoamin hipotezinin ve norepinefrinin, depresyon etyopatogenezinde ki yerini net bir şekilde belirlemek amacıyla yapılan çalışmalar, kesin bir sonuç ortaya koymuyor olsa da o dönemde eldeki kısıtlı teknolojik imkanlar farklı bir bakış açısı ve tedavi alternatifi önermekten uzaktı. İmipramin ile başarılı bir şekilde tedavi edilen depresyon hastalarına sinaptik aralıktaki norepinefrini tüketmek için AMPT verilmiştir. Monoamin hipotezi mantığı ile sinaptik aralıkta, AMPT uygulanması norepinefrin miktarını azaltacak ve buda depresyonu tetikleyecektir. Ancak bunun gerçekleşmemesi monoamin hipotezinin neden işlemediği ile ilgili merakın artmasına neden olmuştur. Monoamin hipotezi bakış açısı ile bilimsel olarak kanıtlanamamış olsa da, o dönemde seçici norepinefrin geri alım inhibitörlerinin diğer antidepresanlardan üstün olduğu görüşü, ısrarla varlığını sürdürmüştür. Zaman içerisinde nörofarmakolojik teorinin gelişmesi ile, amitriptilin ve İmipramin gibi (baskın olarak norepinefrinerjik etki göstermektedirler) gibi seçici olmayan gerialım inhibitörleri yerini önce desipramin ve nortriptilin gibi seçici norepinefrin gerialım inhibitörlerine bırakmış ancak daha sonra SSRİ’ lerin piyasaya çıkması ile depresyonun psikofarmakolojik tedavisini büyük ölçüde bu moleküller domine etmeye başlamıştır.

            Bu dönem depresyon etyopatogenezi teorisinin gelişmeye başladığı ve depresyonun yalnızca sinaptik aralıkta monoamin miktarlarında azalma ile ilişkilendirilemeyeceğine dair kanıtların biriktiği bir dönemdir. Depresyon hastalarının antidepresan tedaviye başlamasını hemen takiben sinaptik aralıkta monoamin miktarının arttığı tespit edilirken, depresyonun düzelmeye başlaması ancak birkaç hafta sonra olabilmektedir. Dolayısıyla depresyonun yalnızca sinaptik aralıkta monoamin düzeyinde azalma ile ilişkilendirilemeyeceği, bu durumun sebep değil bir sonuç olduğu kanaati gelişmiştir. Bu varsayımın sonucu yapılan araştırmalar “Nörotransmitter Reseptör Hipotezinin” doğması ile sonuçlanmıştır. Bu hipotez antidepresan verilmesi ile sinaptik aralıkta artan monoamin miktarının, bazı presinaptik ve postsinaptik reseptörlerde değişime sebep olduğunu ve antidepresanın verilmesi ile antidepresan etkinin ortaya çıkması için arada geçen sürenin, bu değişim için gerekli süre olduğunu iddia etmektedir. Böylelikle antidepresanların gelişimine paralel olarak depresyon teorisi de gelişme göstermiş ve depresyonun oluşumu ile ilgili görüş, teoriyi sinaptik aralıktaki monoamin düzeyinden reseptör düzeyine taşınmıştır.