Prof.Dr.Cengiz Akkaya

İproniazid 1951 yılında Roche laboratuvarında Herbert Fox tarafından sentezlenmiştir. İproniazid aslında tüberküloz ilacı araştırmaları sonucu ortaya çıkmış bir moleküldür. 1950’lerde hala son derece ölümcül bir hastalık olan tüberküloz, o dönemde hastaların toplumdan ve günlük yaşamdan uzak, doğa içerisinde inşa edilmiş sanatoryumlarda tedavi edilmeye çalışıldığı büyük bir halk sağlığı sorunudur.

            Toplumdan izole bir şekilde hemen her gün, ölümle yüz yüze gelen tüberküloz hastalarının, tüm kronik ve kısıtlayıcı hastalıklarda olduğu gibi, tüberküloz tanısına ek olarak büyük oranda depresyon tanısını karşılıyor olmaları, o şartlarda son derece beklenilen bir durumdur. Anti tüberküloz ilacı olarak test edilen İproniazid ’in, tüberkülozun tedavisi konusunda etkili olmadığı tespit edilirken bazı tüberküloz hastalarında (muhtemeldir ki tüberküloza depresyonun eşlik ettiği vakalardır) hareketlilik ve öforiye neden olduğu gözlemlenmiştir. Böylelikle bu tespit modern antidepresanların keşfi ve geliştirilmesi ile ilgili ilk fişeği ateşlemiştir.

            İproniazid ‘in depresyon belirtileri üzerine olan, bu olumlu etkisinin nasıl geliştiği ile ilgili çalışmalar, 1952 yılında bir neticeye ulaşmıştır. Albert Zeller ve arkadaşları o yıl İproniazid ‘in MAO inhibe edici etkisinin, antidepresan etkisi ile ilişkisi olduğunu bildirmiştirler. Bildiğimiz üzere MAO enzimi sinaptik aralıktaki monoaminlerin, oksidatif deaminasyonu ile etkinliklerinin sonlandırılmasından sorumludur. Bu arada monoaminlerin presinaptik alanda granüller içerisinde depolandıklarını ve bu granüllerden sinaptik aralığa salınarak etkinlik gösterdiklerini hatırlatmak isterim. Bu monoaminlerin (Serotonin, Norepinefrin, Dopamin vd.) etkinlikleri ise iki yol ile sonlandırılır. Biraz önce belirttiğim gibi ya oksidatif deaminasyon ile parçalanır ya da salındıkları alana geri alınarak tekrar kullanılmak üzere granüllerde depolanırlar.  

            Spektrofotofluorimetrenin, 1950’li yıllarda kullanıma alınmasıyla serebral monoamin düzey değişikliklerinin araştırma maksadıyla tespit edilebilmesi mümkün olmaya başlamıştır. Bu ölçüm tekniğinin bulunması ile rezerpin kullanımının, serotonin ve norepinefrin düzeylerini azalttığı ancak iproniazid kullanımının ise arttırdığı tespit edilebilmiştir. Dolayısıyla iproniazid kullanan tüberküloz hastalarında ortaya çıkan öfori ve rezerpin kullanan bazı hipertansiyon hastalarında ortaya çıkan depresyon durumu, MAO inhibisyonu sonucu ortaya çıkan serotonin ve norepinefrin artışının, iproniazid’ in antidepresan etkisini açıklayabileceği düşüncesini ortaya atmıştır. Bu keşif depresyon etyopatogenezinin, ilk temel taşı olan “Monoamin Hipotezinin” ortaya atılmasına vesile olmuştur. Bu hipoteze göre depresyonun ana nedeni sinaptik aralıkta meydana gelen monoamin (Serotonin, Norepinefrin, Dopamin) yetersizliğidir. Dolayısıyla MAOİ’ lerin, sinaptik aralıkta monoaminlerin etkisiz hale getirilmesine engel olmaları, bu yetersizliği gidermek suretiyle antidepresan etki oluşturmaktadır. O dönemin şartlarında depresyonun nedenini anlayabilmemize temel olan, ilk biyolojik açıklama olması nedeniyle tarihi bir değeri olan Monoamin Hipotezi, günümüzde depresyon etyopatogenezine ancak yüzeysel bir açıklama getirme gayreti olarak nitelendirilebilir.  

            MAO inhibisyonunun iproniazid’ in antidepresan etkisinden sorumlu olduğunun düşünülmesi ile bir dizi başka MAOİ, antidepresan olarak piyasaya sürülmüştür. Bunlardan 5 tanesi yapısal olarak iproniazid’ e benzerlik gösteren hidrazin (isokarboksazid, nialamid, mebanazin, fenelzin ve feniprazin) sınıfına dahil iken, bir tanesi yapısal olarak amfetaminlere benzerlik gösteren bir siklopropilamin (tranilsipromin) ve diğer bir tanesi ise bir indoldür (etriptamin).

            Kısa süre içerisinde MAOİ antidepresanlar depresyon tedavisinde baskın bir rol oynar hale gelmiştir. Ancak bu durum 1960’lı yılların ortalarına doğru yani MAOİ antidepresanların piyasaya çıkmasından ve hızlıca kullanımının yaygınlaşmasından kısa bir süre sonra değişmiştir. MAOİ antidepresanlar ile ilgili ortaya çıkan ve ciddi hayal kırıklığına neden olan durum, bu ilaçların kullanımı sonucu ortaya çıkan ciddi yan-etkileridir. Önce iproniazid daha sonra ise feniprazin, hepatotoksiteye neden olmaları sebebiyle kullanımdan hızlıca geri çekilmek zorunda kalınmıştır. Ayrıca tranilsipromin’ in piyasaya sürülmesi ile bu ilacı kullanan depresyon hastalarında, sıklıkla ani ve belirgin hipertansif krizlerin ortaya çıktığı gözlemlenmeye başlamıştır. Kısa süre içerisinde bu hipertansif krizlerin tranilsipromin ile tiramin (norepinefrin salınımını arttırır) etkileşimine bağlı olduğu tespit edilmiştir. Bu nedenle tranilsipromin kullanan hastaların yoğun olarak tiramin içeren gıdalardan (fermente içki, eski kaşar, işlenmiş et ürünleri vd.) uzak durması gereği ortaya çıkmıştır. Dolayısıyla bu tür güçlüklerle karşılaşmış olmak, zaman içerisinde MAOİ antidepresan kullanımını ve tercih edilmesini sınırlamıştır. MAOİ antidepresanların popülaritesindeki hızlı düşüş, korkulan yan-etkilere neden olmayacağı iddia edilen seçici ve geriye dönüşlü moleküllerin piyasaya sürülmesi ile bile durdurulamamıştır. Gerek yeni yolaklar üzerinden etkili antidepresanların keşfi gerekse de MAOİ antidepresanlar ile ortaya çıkan tehlikeli yan-etkiler bu moleküllere olan ilgiyi büyük ölçüde düşürmüştür. Bu nedenle 18 MAOİ antidepresandan ancak 3 tanesi halen kullanımdadır. Bunlardan 2 tanesi seçici olmayan (fenelzin ve tranilsipromin) sınıfa dahil iken, birisi seçici TipA MAOİ (maklobemid) sınıfına dahildir.